Publié le : 16 janvier 20238 mins de lecture
Chez les patients infectés par le VIH, après l’arrêt du traitement, la concentration des virus IH latents deviennent une source majeure de virémie renouvelée. Ils constituent le premier point d’attaque de la stratégie de traitement dite du choc et de la mort. Dans cette stratégie de traitement, la latence est éliminée par des agents d’inversion de la latence(LRA), elle-même.
De nombreux facteurs de traitement impliqués dans la latence du virus
Selon la déclaration de M. van Lint, dans son introduction, le médicament antirétroviral combiné ou cART n’est pas curative pour le traitement du VIH. Dès que la prise du médicament est interrompue, on observe une augmentation rapide, des données, indiquant la concentration du virus. Cela s’explique par le fait que les réservoirs latents du VIH1 ne sont pas éliminés par l’utilisation du médicament antirétroviral pendant le traitement de la maladie.
En outre, la dose des lymphocytes T CD4 infectés, en particulier, en tant que cellules au repos, peuvent former un réservoir de concentration pour le VIH1 latent. Ce réservoir de concentration peut être activé par des antigènes, des esters de phorbol, des mitogènes ou des cytokines. Ainsi, le réservoir de concentration constitue une source majeure de virémie renouvelée après l’arrêt de la prise du médicament durant la période du traitement. Outre les cellules T à mémoire CD4, un certain nombre d’autres populations cellulaires peuvent servir de réservoir de concentration pour les virus IH latents, comme : les diverses populations de lymphocytes, les cellules T CD4 positives actives ou les cellules non T telles que : les monocytes, les macrophages, les cellules dendritiques ou les macrophages tissulaires.
Diverses approches médicamenteux visent une cure stérilisante, par l’utilisation d’un médicament, tous les virus capables de se répliquer sont éliminés, ou une cure fonctionnelle ou rémission, avec contrôle durable sous médicament du VIH sans cART, sans progression clinique et sans transmission du VIH. Partiellement, la remise dépend au moins de la taille du réservoir.
Parmi les approches par utilisation de médicament, la stratégie de traitement dite du choc et de la mort est celle qui a fait l’objet du plus grand nombre de recherches. Dans cette stratégie de traitement avec utilisation de médicament, les cellules infectées de façon latente sont arrachées de leur latence par un choc. Les cellules visées par le traitement sont ainsi activées pour produire des virus. La poursuite simultanée de la prise du médicament antirétroviral empêche l’infection de se propager par les nouveaux virus. Dans la phase de destruction, sous l’effet d’un médicament, les cellules activées peuvent alors être tuées par des effets cytopathiques viraux ou des mécanismes effecteurs cytolytiques de l’hôte.
Les agents d’inversion de latence réactivent le traitement des virus IH latents
La latence est un phénomène multifactoriel. Elle est contrôlée et régulée par divers facteurs de traitement. La recherche sur les bases moléculaires des mécanismes de régulation de la latence a permis d’identifier des agents d’inversion de la latence (LRA). Il s’agit de substances de petite taille, souvent déjà développées pour d’autres domaines thérapeutiques. Ces substances sont utilisées dans la stratégie de traitement dite de choc et d’élimination pour réactiver pharmacologiquement le réservoir latent du VIH.
Les différentes classes de substances agissent comme ARS pour le traitement du VIH
Les agonistes de la protéine kinase C ou inducteurs NF-kappa-B, tels que : la prostrate, la bryostatine-1 et les inngénols. Elles peuvent activer la transcription du VIH-1 dans le noyau cellulaire en se liant à la LTR du VIH-1.
Les inhibiteurs d’histone désacétylase ou HDAC, tels que : l’acide valproïque, le vorinostat, le bélinostat, l’entinostast, la romidepsine ou le panobinostat. Elles peuvent activer la transcription du VIH en attaquant l’histone acétylase.
Les inhibiteurs de l’histone méthylase ou HMT, tels que : la chaétocine, le BIX-01294 ou l’EPZ-6438. Elles réactiveront également le VIH latent.
Les inhibiteurs de méthylation de l’ADN, tels que la décitabine ou l’azacytidine. Elles bloquent la méthylation de l’ADN, qui contribue à la latence du VIH. Et, en activant la transcription, Elles peuvent annuler l’état de dormance du VIH.
Les inducteurs de la libération de P-TEFb. En fait, le P-TEFb est un facteur de transcription. Il est présent dans le noyau cellulaire sous une forme inactive. Aussi, il est liée à l’ARNs hexim/7SK, le bromodomaine et divers inhibiteurs de protéines tels que : le JQ1 ou l’I-BET. Ainsi, ces indicateurs peuvent induire la libération de P-TEFB et donc activer la transcription du VIH.
Les mimétiques SMAC ou Second Mitochondrial Derivative Activator of Caspases activent la voie NF-kappa B non canonique et donc la transcription du VIH-1.
Le disulfirame entraîne l’appauvrissement de la protéine intracellulaire PETN. Une augmentation modérée de l’ARN viral a été observée dans deux études. En combinaison avec des agonistes de la protéine kinase C ou des inhibiteurs d’HDAC, aucun effet synergique n’a été observé.
Les agonistes des récepteurs de type Toll ou TLR agissent de manière immun modulatrice et peuvent réactiver le VIH.
Le traitement basé sur l’étude des différents modèles
La plupart des analyses qui étudient l’effet de la LRA sur la latence du VIH ont utilisé des modèles. À savoir, des modèles in vitro avec des lignées cellulaires spécifiques ou avec des cellules et un virus infectieux, des cultures ex vivo de cellules T ou non T, principalement infectées provenant du sang périphérique du VIH infecté par le cART, ou des modèles animaux avec des souris ou des singes. M. van Lint a déclaré qu’il n’est pas certain que, les mécanismes de régulation contribuent à la latence in vivo. Mais tous ces modèles, ensemble, se complètent et peuvent contribuer à donner une image complète de l’état de latence in vivo.
La réduction de la dose du médicament, un autre moyen possible pour le traitement
Le groupe de recherche de Van Lint a pu montrer qu’il n’est probablement pas suffisant de lancer le processus de réactivation avec un seul mécanisme. Le chercheur estime que les combinaisons de LRA sont nécessaires pour stimuler la transcription virale simultanément à différents niveaux via un effet sur différents mécanismes de latence. Il pourrait également être possible de réduire la dose des ARS individuelles dans une combinaison de médicament. Ce qui réduirait leur toxicité. En outre, la taille du réservoir du virus et le site d’intégration sur l’ADN de l’hôte jouent également un rôle. Il existe également des facteurs spécifiques au sexe et aux tissus.
Dans les études cliniques pilotes, différents résultats ont été observés, dont certains étaient encourageants en ce qui concerne l’induction de la transcription du VIH-1. Toutefois, aucune des études n’a permis d’obtenir une réduction significative et durable du réservoir de VIH.